Science、2025年4月15日オンライン公開の論文。既存のGLP-1製剤（例：セマグルチド）は、肥満と2型糖尿病治療において大きな効果を示しているが、ペプチド薬であるため、注射が必要で冷蔵保存が求められ、製造コストが高いといった課題がある。一方、小分子薬は経口投与が可能で、コストも低く抑えられる。低分子の治療薬であれば、毎日錠剤として投与することができ、製造コストもはるかに安くなる。 イーライ・リリー社、ファイザー社、ロシュ社などが、このような化合物の臨床試験を開始している（ファイザーは肝障害のため、開発中止）。GLP-1を標的とし、経口投与可能で、より少ない副作用で肥満と糖尿病を治療する新薬開発の状況を解説。
第一世代のペプチド医薬品は、基本的にGLP-1のコピーであり、体内でペプチドがすぐに分解されないように改良されていた。 ノボ ノルディスクは2017年、2型糖尿病治療薬セマグルチドの米国承認を初めて獲得した。 これは注射が必要だったが、2019年に同社は錠剤を追加した。この錠剤には、ペプチドが胃壁に浸透するのを可能にする吸収促進成分が含まれている。 しかし、高用量が必要で、空腹時に最小限の水分で服用しなければならない。
2017年に極低温電子顕微鏡 cryogenic electron microscopyによりGLP-1受容体の立体構造が解明され、計算機シミュレーションを活用した分子設計が可能となった。リリーのorforglipronは、自然のGLP-1ホルモンと同じ「ポケット」に結合し、異なるアミノ酸を介して受容体を活性化する構造を有する。ファイザーは、同様の小分子薬danuglipronの開発を進めていたが、肝障害の懸念から開発を中止した。他方、セプテルナやアンブロジアといった企業は、GLP-1受容体の新たな結合部位（アロステリックサイト）を標的とするアプローチに取り組んでおり、副作用を抑えたより良い治療薬の実現を目指している。
一部企業はGLP-1受容体だけでなく、GIP受容体やグルカゴン受容体も同時に標的とする薬剤の開発を進めている。リリーのチルゼパチドは、GLP-1とGIPの両受容体を標的とし、体重減少効果がセマグルチドを上回ったと報告されている。
ただし、複数受容体を標的とする小分子薬の開発は技術的に難易度が高く、生物学的メカニズムの解明も進行中である。今後5年で、小分子GLP-1薬は注射製剤と並存する形で市場に広がると予想されており、患者に応じた個別化治療の可能性が注目されている。
ニュースソース
Rachel Brazil：Companies seek a second obesity treatment revolution—in pill form.
Science 15 Apr 2025 doi: 10.1126/science.zzeddml